1、基于配体结构的计算机辅助药物分子设计的研究内容和方法有哪些？
可以根据需要进行基于配体结构的计算机辅助药物分子设计。
基于配体的药物分子设计既可用于虚拟药物筛选，也可用于反向靶向，如药物筛选管理系统（Drug Screening Management System，DSMS），基于二维或三维相似性进行虚拟筛选。 ;另一个例子是药物目标预测系统（DTPS），它基于相似性预测目标。 计算机辅助药物设计难吗。
计算机辅助药物设计的一般原理是首先通过X单晶衍射技术等技术获得受体大分子结合位点的结构，并利用分子模拟软件分析结合位点的结构性质，如静电场、疏水场、氢键位点分布等信息。
然后利用数据库搜索或新药分子设计技术，找出分子形态和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，就可以找到新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计一般包括活性位点分析、数据库搜索和新药设计。 计算机辅助药物设计考研。
2、计算机辅助药物设计的基本原理是什么？
21世纪新药研究的重点将集中在先导化合物的发现和设计上，其中利用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一、计算机辅助药物设计是利用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据，研究药物对酶和受体的作用，从而达到药物设计目的的药效学模型。 计算机辅助药物设计优势。
计算机辅助药物设计方法始于 1990 年代初期。如今，随着人类基因组计划的完成，蛋白质组学的飞速发展，以及大量与人类疾病相关的基因的发现，药物作用的靶分子急剧增加；过去一年取得了很大进展。在我国，中国科学院上海药物研究所承担的国家项目“基于蛋白质和核酸三维结构知识的药物设计”也致力于该领域的研究与开发。改进药物分子设计的理论计算方法，为一系列具有重要药理作用的药物研制相应的软件 开展三维定量构效关系和计算机辅助药物设计的理论研究，部分化合物发现了比左氧氟沙星活性更高的化合物和比银杏内酯更高活性的化合物。
为了让公众更容易了解计算机辅助药物设计的基本原理和方法，以及该领域的最新进展，本文在现有文献的基础上，对相关文献进行了概述。 计算机辅助药物设计就业前景。
计算机辅助药物设计的一般原理是首先通过X单晶衍射技术等技术获得受体大分子结合位点的结构，并利用分子模拟软件分析结合位点的结构性质，如静电场、疏水场、氢键位点分布等信息。然后利用数据库搜索或新药分子设计技术，识别分子形态和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，就可以找到新的线索。化合物。因此，计算机辅助药物设计一般包括活性位点分析、数据库搜索和新药设计。
1、活性位点分析
此方法可用于检测与生物大分子活性位点相互作用良好的原子或基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或片段，如水或苯环。通过分析探针与活性位点的相互作用，最终可以找到这些分子或片段在活性位点可能的结合位置。来自活性位点分析的受体结合信息可以指导新药的设计。目前，活性位点分析软件包括DRID、GREEN、HSITE等。此外，还有一些基于蒙特卡罗和模拟退火技术的软件，如MCSS、HINT、BUCKETS等。
其中，开发了GRID由Goodford课题组提出，其基本原理是将受体蛋白的活性位点划分为规则的网格点，在这些网格点上放置探针分子（水分子或甲基等），利用分子力场法计算求出探针分子与受体活性位点各原子的相互作用能，从而得到探针分子与受体活性位点相互作用的分布，从中找出最佳作用位点。 GRID 最初操作的一个例子是使用水作为探针分子，在二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的活性位点和抑制剂的氢键位点中寻找水的结合位点。该软件成功设计的药物是抗甲型感冒病毒药物4-胍(RelenzaTM)。该化合物抗感冒病毒能力强，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药缺陷，具有良好的市场前景。 计算机辅助药物设计什么专业。
MCSS 是 Miranker 和 Karplus 在 CHARMM 力场的基础上开发的。其基本点是在利用CHARMM力场进行分子动力学模拟时，取消溶剂分子之间的非键相互作用。这样，在分子动力学模拟中，溶剂在能量合适的区域内叠加在一起，从而提高了寻找溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子片段（如水和苯分子）可用作溶剂分子。上述动力学方法用于寻找分子片段和受体的结合区域，然后选择每个片段的副本，以优化低能片段的结合域中的能量。在最终的能量搜索过程中，可以使用随机采样或网格点的方法。在搜索过程中，可以对每个片段的每个拷贝进行刚性旋转，最后可以直接比较每个片段的每个拷贝与受体的结合能，从而选择片段的最佳作用位点。阿灵顿等人。利用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行详细分析，从而优化现有PSA抑制剂的结构，从而获得迄今为止活性最强的PSA抑制剂。
2、数据库搜索
目前，有两种类型的数据库搜索方法。一种是基于配体的，即基于药效团模型进行三维结构数据库搜索。这类方法一般需要建立活性分子的一系列药效构象，提取共同的药效团，然后在现有数据库中寻找符合药效团模型的化合物。这类方法中比较知名的软件有Catalyst和Unity，前者比较常用。另一类方法是基于受体的，又称分子对接，即将小分子配体与受体的活性位点对接，寻找其合理的取向和构象，使配体的形状和相互作用与受体。效果的搭配是最好的。在药物设计中，分子对接的方法主要用于从化合物数据库中寻找对受体生物大分子具有良好亲和力的小分子，从而发现新的先导化合物。分子对接将配体与受体的结合作用作为一个整体来考虑，因此可以更好地避免局部作用好，整体结合差，其他方法容易出现的情况。目前，具有代表性的分子对接软件主要有DOCK、GOLD。 计算机辅助药物设计应用范畴。
DOCK由Kuntz团队于2009年开发，最新版本为DOCK5、0、 DOCK的发展经历了一个从简单到复杂的过程：DOCK1、0考虑了配体和受体之间的刚性形状对接； DOCK2、0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度； DOCK3、0采用分子力场势能函数作为评价函数； DOCK3、5引入评分功能优化和化学性质匹配等； DOCK4、0开始考虑配体的灵活性； DOCK5、0在之前版本的基础上，采用C++语言重新编程实现，进一步引入GB/SA评分。 DOCK程序现已成功应用于药物分子设计领域。昆茨等人。使用DOCK程序研究HIV-1蛋白酶，基于分子相似性检索剑桥晶体数据库，得到复方氟哌啶醇。经检测，其对HIV-1蛋白酶的Ki值为μmol/L；进一步结构修饰得到化合物硫缩醛，其浓度高达15μmol/L。 DesJarlais 使用 DOCK 程序的改进版本 target-DOCK 搜索 HIV-1 蛋白酶抑制剂，并获得了一系列 HIV-1 蛋白酶抑制剂。其中，活性最强的化合物的Ki值为7μmol/L。
是一种快速精确的灵活对接算法，在对接过程中考虑了配体分子的多种构象。首先在配体分子中选择一个核心部分并对接受体的活性位点，然后通过树搜索方法将剩余的片段连接起来。的评估函数是改进的 Bhöm 结合自由能函数。对接算法基于分步构建策略，分为以下三个步骤：第一步选择配体的连接基团，称为核心基团；第二步是将核心组放置在活动站点上。不考虑配体的其他部分；最后一步，称为构建，通过将其他基团逐步添加到已放置的核心基团来构建完整的配体分子。对接一个典型的药物分子大约需要3分钟，说明可以用于中等规模的3D数据库搜索；此外，由于它是使用经验结合自由能函数进行评估的，因此结果可能优于使用相互作用能作为评估函数的结果。对接方式。因此，它是一种非常有前景的药物设计方法，近年来发展迅速。
3、新药设计
数据库检索技术广泛应用于药物设计。通过这种方法发现的大多数化合物都可以直接购买。即使有些化合物不能直接购买，但其合成路线相对成熟，可以从专利或文献中查到。是的，这极大地加速了先导化合物的发现。然而，在数据库搜索中发现的化合物通常是已知化合物，而不是新结构。近年来，新药设计越来越受到关注。根据受体活性位点的形状和性质要求，计算机可以自动构建出形状和性质互补的新分子。新分子可以很好地与受体的活性位点一起工作。有望成为新的先导化合物；它通常可以提出一些新的想法和结构类型，但设计的化合物需要合成，有时甚至需要完全合成。新药设计方法虽然问世时间不长，但发展迅速。开发了一批实用性强的软件。主要软件有北大赖禄华开发的LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU、LigBuilder等，其中LUDI是最常用的。 计算机辅助药物设计解释。
LUDI是Bhöm开发的一款强大的新药设计工具，已被制药公司和科研机构广泛使用。其特点是根据蛋白质的三维结构自动生长化合物片段，生成候选药物化合物。根据用户确定的蛋白质受体结合位点的几何形状和理化特性（氢键形成能力、疏水相互作用位点），通过现有数据库中的化合物筛选，自动生成或连接其他化合物。以化合物的形式，生成大量候选先导化合物，并根据估计的分数大小进行排序，用于下一步筛选；可以对已知的药物分子进行修饰，例如添加/去除基团，官能团之间的连接等。当受体蛋白的结构未知时，该模块还可以根据多个已知同源化合物结构的叠加确定官能团，然后根据官能团的空间排列和理化性质推断可能的蛋白质受体结合位点特征。新药设计就是根据这一特点进行的。目前，研究人员已经使用 LUDI 设计了数十种针对不同疾病的活性化合物。
[参考资料]
1、中国科技成果数据库（CSTAD）：
2．宋云龙等。基于结构的计算机辅助药物设计方法与应用, 药学进展., 26(6).–
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5、 AdlingtonRM, Baldwin JEetal.Design,synthesis,andproposedsitebinding****ysisofmonocylic2-azetidinoneinhibitorsofprostatespecificantigen.JMedChem,,44(10):-计算机辅助药物设计论文。
6、 Leapfrog.TriposAssociates，圣路易斯，密苏里州，美国计算机辅助药物设计软件。
